當(dāng)一個產(chǎn)品未能被批準(zhǔn)、一個候選藥物臨床試驗(yàn)效果不佳、或者一個有希望的先導(dǎo)化合物被否定的時候，那些正在準(zhǔn)備開發(fā)的手性化學(xué)，一夜之間就變成了輕飄的氣球。具有諷刺意味的是，正是在這些情況下，許多成功的過程開發(fā)故事才被公開出來。例如，位于英國曼徹斯特的Avecia公司，開發(fā)了一個商業(yè)化的生產(chǎn)過程，將間-硝基苯乙酮對映選擇性還原成(S)-1-(3-硝基苯基)-乙醇。萬事具備，準(zhǔn)備進(jìn)行1000立升規(guī)模的試驗(yàn)，就在此時該研究項(xiàng)目被取消了。

    該不對稱合成過程的開發(fā)，是為了使合成路線達(dá)到比較好的經(jīng)濟(jì)學(xué)效果，因?yàn)樵谠摵铣陕肪€中手性醇是一個關(guān)鍵中間體。使用Avecia公司專有的轉(zhuǎn)移-氫化催化劑CATHy，轉(zhuǎn)化收率可以達(dá)到95%以上，對映體過剩大于95%，催化劑用量少于0.1%mol；在100公斤反應(yīng)器中4小時可以完成25公斤底物的轉(zhuǎn)化。因?yàn)槭中源际且粋€靠前的中間體，95%的對映體過剩已經(jīng)足夠了。在這種情況下，不值得花費(fèi)更多的時間使反應(yīng)達(dá)到盡善盡美。該不對稱化學(xué)涉及氫從甲酸對映選擇性地轉(zhuǎn)移到該底物。芳香環(huán)上的硝基是非常容易被還原的，假如使用別的催化劑可能早已被進(jìn)攻了。這個反應(yīng)提供了使用一種催化劑獲得選擇性的很好實(shí)例。

    另一個商業(yè)上有可能成功但中途夭折的催化不對稱化學(xué)過程開發(fā)的例子，是Solvias公司為位于巴塞爾的農(nóng)業(yè)化學(xué)公司Syngenta進(jìn)行的一個研究項(xiàng)目。該公司要求為其具有殺真菌活性的手性扁桃酰胺提供一條合成路線。在對3個對映選擇性方法進(jìn)行評價之后，Solvias公司采用釕-(R)-MeOBIPHEP催化劑，對(4-氯苯基)乙醛酸甲酯進(jìn)行還原，制備了公斤量的手性扁桃酰胺。產(chǎn)品(S)-4-氯扁桃酸甲酯的制備，對映體過剩可以高達(dá)94%。游離酸經(jīng)重結(jié)晶純化，對映體過剩可超過99%。與適當(dāng)?shù)陌边M(jìn)行反應(yīng)，生成所需要的扁桃酰胺。

    該過程雖然還遠(yuǎn)未進(jìn)行優(yōu)化，但所達(dá)到的效率使人們完全有理由相信，該過程在技術(shù)上和經(jīng)濟(jì)上都將是可行的。可是Syngenta對這類化合物失去了興趣，因此Solvias對此過程也就不能進(jìn)一步研究了。然而，已經(jīng)被否定的化合物重新被撿起來也不是新鮮事。假如什么時候這個項(xiàng)目又重新被提出來，該催化不對稱化學(xué)的完美潛力最終可能被開發(fā)出來。

    4 模擬移動床技術(shù)為對映體分離提供了有力手段

    4.1 模擬移動床可使商業(yè)成本更具競爭力

    按照Polastro的觀點(diǎn)，目前工業(yè)應(yīng)用選擇的方法仍舊是傳統(tǒng)的拆分。有些人不同意這種觀點(diǎn)，他們認(rèn)為隨著規(guī)模的擴(kuò)大拆分成本會迅速增加。然而，分離方法最近的進(jìn)展使大規(guī)模拆分的成本更加具有競爭力。比如，在某些情況下，模擬移動床(SMB)技術(shù)可使商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)成本大幅度下降。

    SMB是由連續(xù)的6至8根柱子組成的。對映體混合物在一定時間進(jìn)入特定的柱子，物料從一根柱子出來，再進(jìn)入下一根柱子，不同組分被收集在分離蒸發(fā)器中。體系的操作是連續(xù)的，溶劑循環(huán)使用。模擬移動床設(shè)備在商業(yè)上可以從Novasep等公司買到。根據(jù)柱子的大小，分離的規(guī)模可以從克級到噸級。這項(xiàng)技術(shù)已用于兩個被批準(zhǔn)的單一對映體藥物艾西酞普蘭(escitalopram)和舍曲林(sertraline)的活性藥物成分(APIs)的制造。

    按照Aerojet精細(xì)化學(xué)品公司負(fù)責(zé)技術(shù)和業(yè)務(wù)開發(fā)的副總裁Aslam A. Malik的說法，在他們的公司中SMB是成功的。該公司幾年前作為定制化學(xué)公司還是相當(dāng)簡陋的，可是在最近3年中公司的銷售額已經(jīng)翻了一番。這個功勞應(yīng)歸功于SMB所創(chuàng)造的價值。該公司一個獨(dú)家合成的例子，由于使用了SMB，將原來工藝中的六步化學(xué)反應(yīng)減少為兩步，使成本大幅度下降。

    模擬移動床最大的優(yōu)點(diǎn)是發(fā)展迅速。Malik在回顧最近工作時說，2003年10月開發(fā)的50mm直徑柱裝置，每個人都感到滿意，可是12月的操作又變成了200mm直徑柱的裝置了。在短短的幾個月內(nèi)，分離的數(shù)量從幾公斤提高到250公斤。工程師們的最終目標(biāo)是要達(dá)到噸級的產(chǎn)量。最大的不利因素是獲得SMB技術(shù)的費(fèi)用太高。一套設(shè)備從建設(shè)到運(yùn)轉(zhuǎn)所需的鈔票將近1500萬美元。對于這類的投資必須要有充分的正當(dāng)理由。最有說服力的論據(jù)之一，就是SMB同時涵蓋工程和化學(xué)兩方面的專門知識，Aerojet公司正是通過業(yè)務(wù)防范的長期歷史開發(fā)了這些知識。

    4.2 模擬移動床經(jīng)濟(jì)學(xué)的一個研究案例

    為了闡明SMB的經(jīng)濟(jì)學(xué)，位于賓西法尼亞州的Chiral Technologies公司副總裁兼主管分離拆分的總經(jīng)理Geoffrey B.Cox，舉出一個從消旋中間體以商業(yè)規(guī)模合成對映體純咪康唑(miconazole)的案例研究。咪康唑是一個用于治療皮膚病的抗真菌藥物。作為外用藥，可能不需要單一對映體制劑。然而，咪康唑還可能用于其它疾病包括肺結(jié)核的口服治療。咪康唑的口服給藥新途徑即將被發(fā)現(xiàn)，其制劑很可能是單一對映體的。而且，結(jié)構(gòu)上相關(guān)的抗真菌藥物也都是口服的，其中某些品種正在以單一對映體進(jìn)行生產(chǎn)。

    為了確定將消旋中間體分離成對映體合適的手性固定相和流動相，必須先進(jìn)行色譜分離實(shí)驗(yàn)。然后將這些資料用計算機(jī)進(jìn)行模擬，在每年15噸的規(guī)模上進(jìn)行操作條件的優(yōu)化。該過程在一個小規(guī)模裝置上進(jìn)行運(yùn)行，以證實(shí)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果。根據(jù)原材料和人工成本加上與外源SMB操作有關(guān)的成本，對本工藝進(jìn)行評價。評價結(jié)果可歸納為以下4個主要方面：收率達(dá)到96%，產(chǎn)品對映體純度為99%，不需要的對映體不會被消旋，分離可直接得到對映體純度符合要求的產(chǎn)物。

    根據(jù)計算，制備一個99%對映體過剩的咪康唑?qū)τ丑w，其附加成本是121美元/公斤。這個成本是生成消旋體產(chǎn)品整個程序中的額外成本。其中包括SMB操作成本(95美元/公斤)和最終被丟棄的原料成本(26美元/公斤)。在加入額外成本的情況下，將中間體轉(zhuǎn)化成咪康唑化學(xué)步驟的成本大約是200美元/公斤。因此，完全采用真正化學(xué)反應(yīng)的成本要比分離對映體的成本會更高。

    另一條路線就是從消旋體原料開始，這條路線成本可能更高或開發(fā)時間更長。結(jié)晶方法可能更為棘手，因?yàn)楹惺中灾行牡幕衔餂]有能迅速發(fā)生酸-堿化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)。不得不求助于催化不對稱化學(xué)，這就需要將原料轉(zhuǎn)化成一個合適的底物，并且選擇有效的、便于使用的化學(xué)催化劑或生物催化劑。基于經(jīng)濟(jì)學(xué)的考慮，如何處理不需要的對映體也是一個問題。可以使之重新消旋化，再將該消旋體用于此過程。這種做法雖然理想，但并非總是可行的。在咪康唑的情形下，原料成本是32美元/公斤，再消旋不大可能使成本更低。

    5 傳統(tǒng)化學(xué)也可能達(dá)到對映體純產(chǎn)品的目標(biāo)

    5.1 結(jié)晶動力學(xué)拆分制備(R)-氟比洛芬

    Dodds & Associates LLC，是位于紐約的一家為生物技術(shù)和化學(xué)公司提供咨詢服務(wù)的公司。該公司的奠基人David R. Dodds提醒人們不要忘記，采用現(xiàn)有化學(xué)也可能達(dá)到手性技術(shù)的目標(biāo)--對映體純產(chǎn)品。可以達(dá)到這個目標(biāo)的任何反應(yīng)都是可用的。過程化學(xué)家們正在尋求最強(qiáng)健、最有效率和最便宜的合成路線。選用什么樣的反應(yīng)將決定整個過程的成本。這個成本不僅包括各種試劑，還包括廢物排放、公用工程、設(shè)備使用、單元操作和下游要求等。因此，用幾個可以使總成本更低的普通反應(yīng)，代替某個一流的但卻非常昂貴的單一反應(yīng)，在商業(yè)上可能更具有吸引力。當(dāng)某個不對稱反應(yīng)需要一個非常昂貴的手性催化劑或手性輔助劑的時候，很可能就會出現(xiàn)這樣的情況。

    傳統(tǒng)化學(xué)的力量，在意大利Zambon公司開發(fā)的各種路線中得到充分體現(xiàn)。該公司精細(xì)化學(xué)品R&D經(jīng)理Livius Cotarca提供的一個實(shí)例是，從消旋非甾體抗炎藥氟比洛芬(flubiprofen)分離(R)-氟比洛芬。(R)-氟比洛芬正在被研究用于治療阿爾茨海默氏癥和各種癌癥。Zambon的專利工藝已放大到公斤級生產(chǎn)。該工藝不需要催化劑。拆分試劑是該公司合成甲砜霉素(thiamphenicol)的一個高級中間體(R,R)-對甲硫基苯基氨基丙二醇(R,R-thinomicamine)。該路線的動力學(xué)拆分，是始于一個具有酸性的芐基氫在甲醇中被一個強(qiáng)堿結(jié)合；當(dāng)所形成的負(fù)碳離子重新被質(zhì)子化時，所希望的R,R,R-異構(gòu)體結(jié)晶出來，而不要的異構(gòu)體留在溶液中。

    5.2 哌啶誘導(dǎo)構(gòu)型轉(zhuǎn)換制備L-核糖

    另一個巧妙地應(yīng)用計算化學(xué)的例子，是韓國HanChem公司L-核糖的合成。該公司負(fù)責(zé)定制生產(chǎn)的副總裁Myung Joon Seo說，所以對L-糖大感興趣，是因?yàn)樗谥扑幒突瘖y品工業(yè)上的應(yīng)用。每年對L-核糖的需求量為數(shù)噸，價格范圍在700-1000美元/公斤。HanChem采用2,3,5,6-二-O-異亞丙基-D-甘露糖-1,4-內(nèi)酯，通過哌啶誘導(dǎo)的一鍋燴構(gòu)型翻轉(zhuǎn)制備L-核糖[Tetrahedron Lett., 44, 3051(2003)]。該反應(yīng)已在5公斤規(guī)模運(yùn)轉(zhuǎn)。Seo希望，該過程能與迄今最好的D-右旋糖的酶促路線相競爭。如果HanChem能找到一個D-甘露糖低成本供貨商，這條路線將具有競爭力。自從HanChem的開發(fā)工作開始以來，D-甘露糖的價格已經(jīng)上升。