7.1 消旋末端環氧化物的水解動力學拆分

    對于Rhodia Pharma Solutions來說，到目前為止最成功的手性化學，當屬消旋末端環氧化物的水解動力學拆分(HKR)。這項技術是哈佛大學化學教授Eric N.Jacobsen發明的，并獨家許可給Rhodia。應用該工藝每年生產數十噸單一對映體環氧氯丙烷。作為一種用途極廣的構建單元，環氧氯丙烷為制藥工業提供了制備各種感興趣中間體的快捷方式。Rhodia還將HKR用于從消旋氧化丙烯制備單一對映體丙二醇。(R)-丙二醇很容易轉化成碳酸(R)-丙二醇酯，后者是Gilead Sciences公司合成抗艾滋病藥物tenoforvir(Viread)的中間體。該中間體每年產量為數噸，是Rhodia基于HKR技術的第二大產品。

    應用Co-salen催化劑，Jacobsen水解動力學拆分，只將消旋環氧化物中一個對映體水解成相應的二醇。因為生成的二醇與未反應的環氧化物在物理性質上有很大差異，可以很容易地將它們分離開。該工藝的特點是以大于99%對映體過剩生成單一對映體環氧化物。Rhodia所以看中HKR，主要是因為這種方法具有非常出色的對映選擇性。通過對原創工藝的各種改進，包括開發了一個第二代催化劑，現在該工藝可用少于1公斤催化劑生產出1噸產品。HKR這項技術是如此被推崇，致使Rhodia成為當今單一對映體環氧氯丙烷和碳酸(R)-丙二醇酯的最大生產商。努力工作加幸運，使Rhodia在HKR技術上獲得了成功。從該項技術許可的那一天開始，至少經歷了4年的緊張艱苦工作和投資，才把這項技術開發成目前的狀態。在此期間，對用HKR生產的產品需求量也日益增多。由于客戶強烈要求供應高質量低成本產品，迫使該工藝過程做得非常有效。

    7.2 烯烴不對稱環氧化制備手性環氧化物

    另一條制備單一對映體手性環氧化物的路線是烯烴的不對稱環氧化。DSM對于科羅拉多州立大學化學教授Yian Shi開發的這個反應寄以很高希望。這個被稱為Shi環氧化的反應是由果糖衍生的烯酮催化的，將不具有烯丙基的反式烯烴轉化成單一對映體環氧化物，對映體過剩通常在95%以上。這個反應在制藥工業上的應用已獨家許可給DSM。DSM應用此原創方法(氧化劑是過氧化單硫酸鉀，即過硫酸氫鉀)為一家制藥客戶生產了大約100公斤定制合成產品。

    底物的范圍是廣泛的，包括三取代烯烴和帶有各種功能團的烯烴。但直到最近，Shi環氧化對于順式和末端烯烴是無效的。2002年，通過使用一種催化劑，這個反應才擴展到上述這些底物。該催化劑是原創反應中果糖衍生之烯酮的葡萄糖衍生的氮類似物。Shi環氧化對諾貝爾化學獎獲得者K.Barry Sharpless開發的化學是一個補充。Sharpless環氧化是由鈦酒石酸鹽絡合物催化的，并要求底物為烯丙基醇。該項技術已許可給PPG精細化學品公司。許多實例證明，新技術的成本-效力比Sharpless環氧化更好。

    7.3 烯酮的不對稱環氧化制備手性環氧酮

    Bayer化學品公司專用化學品部實驗室主任ArneGerlach，在過去3年對被稱之為Julia-Colonna氧化的不對稱環氧化反應進行了開發。該反應的底物是烯酮，產物是手性環氧酮，氧化劑是過氧化氫，手性催化劑是可以反復使用的聚-L-亮氨酸。Gerlach說，該反應的底物范圍限于取代的烯酮。但該反應是原子經濟的，反應條件是溫和的，氧化劑是便宜的，催化劑是可循環使用的。這些優點足以吸引人們對該反應的開發進行投資。該反應最初是沒有實用價值的，因為產量低、后處理復雜。Bayer化學品公司已獲得一項工業上可行的工藝專利，包括一項簡單的后處理技術和一個原創反應中沒有的相轉移助催化劑。聚-L-亮氨酸的可靠合成方法業已確立。

    在Bayer的工藝中，烯酮底物溶解在有機相(例如甲苯)中。用于生成過氧化物的過氧化氫和一種非有機堿溶在水相中。不溶于水或有機溶劑的聚-L-亮氨酸構成第三相。相轉移助催化劑(四丁基溴化銨)護送過氧化物進入有機相。此項發明，在75毫克查耳酮(苯丙烯酰苯)底物的實驗中，把反應時間從90多分鐘減少為7分鐘。在有機相中，過氧化物向底物傳遞了一個氧原子。底物通過烯酮的羰基被連接到聚-L-亮氨酸上，使烯烴雙鍵只有一面可以接受氧原子。反應混合物在700-800轉/分攪拌，以保證使3個相充分混合。反應完后，濾出催化劑，分離液相，產物從有機相濃縮。在100克查耳酮底物的操作中，75%起始原料轉化成了環氧酮，對映體純度為95.5%。重結晶使對映體純度提升到99%以上。此項技術目前處于生產公斤級產品階段。

    8 催化不對稱氫化是工業上的偉大創舉

    在(S)-metolachor的合成路線中，倒數第二步中間體的生產是目前規模最大的對映選擇性催化，其生產能力每年在10000噸以上。該化合物是對抗牧草中野草的廣譜除草劑Dual Gold的活性成分。Dual Gold的上一代是Dual，其活性成分是metolachor的消旋體。Dual于1976年上市。Metolachor有兩個手性元素：一個手性軸和一個潛手性中心。因此Dual中的活性成分是由4個立體異構體組成的。1982年確認生物學活性只存在于兩個S非對映體中。這種認識刺激了人們尋找商業上可行的手性轉換方法。

    該手性轉換是基于一種亞胺的催化對映選擇性氫化。此反應是在巴塞爾的后來成為Ciba-Geigy的中心研究實驗室，在化學家Blaser，Hans-Peter Jalett，Benoit Pugin和Belix Spindler的領導下開發的。成功的關鍵之一是催化劑的發現：銥與二茂鐵二膦(現在稱為Josiphos)配體絡合物。該銥-Josiphos催化劑，既能給出滿意的對映體過剩，又具有驚人的超過一百萬次周轉次數。除上述這些優點外，反應條件也是溫和的，如80巴氫壓力和500反應溫度。優化和放大是采用對比法按常規進行的。

    缺乏快速分析技術在早期階段也是一個障礙。對映體過剩是通過旋光或核磁共振譜測量的。色譜法是后來才發展的。Blaser說：“好的分析方法對于任何研究課題都是決定性的，如果分析方法不可靠或比篩查系統的產出還慢，這些方法是毫無用處的。”最初進展是很慢的，推測是路線和催化劑不靈。雖然如此，研究工作繼續進行，因為Blaser及其團隊得到公司的信賴和支持。有一段時間，管理部門曾暫停了這個項目，他們考慮是否應集中全力開發另一個化合物來替代metolachor。最終的決定還是堅持手性轉換，Ciba-Geigy集中公司的專家意見和已有技術訣竅，全力加速這個項目的開發。

    Blaser認為，必須要有這樣的人，他不僅認識到問題重要，還必須有決心解決問題。Ciba-Geigy農業化學部的情形正是這樣。(S)-Metolachor是Ciba-Geigy最重要的產品，但其專利終究會過期的，公司需要有一個替代產品。在當今加速上市就是一切的氛圍下，擁有一個領軍人物并肯用多年時間從事開發工作是難能可貴的。機會的窗子是狹窄的，沒有一定的基本條件，成功是難以想象的。這些基本條件包括：相應的配體、助劑和金屬前體的儲庫，快速篩查催化劑系統的方法，非常優良的分析設備，以及一批經驗豐富的專家。最后一點尤為重要，因為如此多的催化劑正在被開發，但是這些催化劑的發明者總是沒有過程開發的經驗。被許可的催化劑都是不值多少錢的，直到某個人應用這些催化劑進行了放大。

    總之，多種障礙導致催化過程商業化速度減慢，傳統方法仍很興旺。然而，對映選擇性催化的潛力遠遠未被全部發掘出來。隨著過程化學家對催化系統經驗的積累，研究人員對對映選擇性反應和機制認識的深化，以及光學純產品開發并最終上市，對催化手性技術的希望終將會變成現實。